Um dos graves problemas da área da saúde é encontrar alternativas para tratar doenças causadas por bactérias. Neste episódio vamos entender como a fagoterapia, terapia à base de fagos, que são vírus, pode ser uma solução. Para ajudar a destrinchar como esse tratamento funciona, Bianca Bosso e Eduarda Moreira conversaram com as pesquisadoras Layla Farage Martins, do CEPID B3 e Silvia Figueiredo Costa, chefe do laboratório de Bacteriologia no Instituto de Medicina Tropical da Universidade de São Paulo, a USP.

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BIANCA BOSSO: Os antibióticos são uma das ferramentas mais usadas contra as doenças causadas por bactérias, como infecções na pele, no sistema respiratório ou mesmo em casos graves de sepse hospitalar.

EDUARDA MOREIRA: Mas o papel desses medicamentos tem sido desafiado por um processo chamado “resistência bacteriana”, que é quando microrganismos, como as bactérias, se tornam capazes de sobreviver e se reproduzir mesmo na presença dos antibióticos.

BIANCA: Em um cenário preocupante, onde cada vez mais bactérias estão se tornando resistentes, a atenção de médicos, biólogos e outros profissionais da saúde tem se voltado para uma alternativa antiga, mas que ficou de lado por bastante tempo no ocidente: os fagos e a fagoterapia.

EDUARDA: Eu sou Eduarda Moreira.

BIANCA:Eu sou Bianca Bosso.

EDUARDA: E neste episódio conversamos com Layla Farage Martins, bióloga e especialista de laboratório no Centro de Pesquisa em Biologia de Bactérias e Bacteriófagos, o CEPID B3, e com Silvia Figueiredo Costa, médica, professora e chefe do laboratório de Bacteriologia no Instituto de Medicina Tropical da Universidade de São Paulo, a USP.

LAYLA: A fagoterapia é uma terapia em que você utiliza os fagos para tratar doenças, infecções bacterianas.

BIANCA: Esta foi a Layla. Os fagos, ou bacteriófagos, citados por ela, são uma categoria específica de vírus que têm a capacidade de reconhecer e infectar bactérias.

LAYLA: Eles não têm um metabolismo próprio e eles dependem de outras células para poder se reproduzir. No caso dos fagos, eles dependem das células bacterianas. Então, eles só infectam e se reproduzem dentro de células bacterianas.

EDUARDA: Os fagos estão presentes em uma variedade imensa de ambientes, como o solo, a água e o ar.

Diferentes espécies infectam uma grande diversidade de bactérias e, como explica Silvia, alguns vivem, inclusive, dentro de nossos corpos, mas eles não causam nenhuma doença. Pelo menos não costumam causar.

LAYLA: Eles são as entidades mais abundantes do planeta. Onde tem bactéria, tem, necessariamente, fagos. E nós somos revestidos por bactérias, por fora e por dentro.

SILVIA: O fago, apesar de ser um vírus, ele vai agir só contra aquela bactéria e aquela bactéria que está causando aquela infecção.

Então não tem nenhum dos outros sintomas que uma infecção viral costuma causar.

SILVIA: Atualmente, a gente consegue fazer esse estudo por meio de biologia molecular, a gente consegue identificar fagos presentes também na nossa própria microbiota do trato gastrointestinal, também trabalhos de microbiota vaginal, né, da vagina.

BIANCA: Durante o processo de infecção e reprodução, o vírus bacteriófago injeta seu material genético dentro das bactérias, utiliza os mecanismos celulares ali disponíveis para se multiplicar e prejudica a sobrevivência da bactéria.

Em alguns casos, a bactéria é completamente destruída para que o vírus conclua seu ciclo e consiga se espalhar no organismo do hospedeiro.

EDUARDA: Por conta desse mecanismo, os bacteriófagos, nome que vêm do grego e pode ser traduzido como “comedores de bactérias”, são considerados agentes antimicrobianos, ou seja, com potencial de inibir ou eliminar bactérias, assim como os antibióticos.

BIANCA: Uma boa notícia para a área da saúde é que é possível aproveitar a capacidade desses vírus – que, afinal, não comem as bactérias – no desenvolvimento de novos tratamentos. A Layla explica:

LAYLA: A fagoterapia traz algumas vantagens em detrimento aos antibióticos. Uma delas é que os fagos são extremamente específicos contra a bactéria que está sendo tratada.

A vantagem disso é que ele não vai afetar bactérias benéficas à microbiota. Ele só vai afetar aquelas bactérias ou a bactéria que está causando a doença.

Além disso, ele tem uma propriedade que é de se propagar no local onde tem essa bactéria alvo. Então ele é capaz de aumentar o título, a concentração dele naquele local, impedindo que a bactéria se espalhe e que a doença aumente.

Enquanto o antibiótico pode perder a atividade dele ao longo do tempo.

EDUARDA: Embora seja um consenso científico que os vírus e, consequentemente, os bacteriófagos, não são seres vivos, eles têm capacidade de evoluir e se adaptar às mudanças de seus inimigos. Essa característica garante mais um benefício para aplicar essas entidades biológicas no combate às bactérias.

LAYLA: Existe o que a gente fala em inglês “Arms Race”, ou a corrida armamentista microbiológica, que as bactérias, elas sofrem mutações ao longo da propagação delas e algumas podem se tornar resistentes aos antibióticos, por exemplo, isso é uma das causas da resistência bacteriana quando é usado muito antibiótico.

Com tratamento com fagos acontece a mesma coisa. Algumas bactérias naturalmente vão ser resistentes por apresentar algumas mutações que impedem tanto a ligação do fago à bactéria quanto a propagação dele internamente nessa bactéria.

E essas bactérias resistentes escapam, então, a essa matança causada tanto por antibióticos quanto por fagos.

Só que os fagos também evoluem, porque ao longo da propagação eles também vão sofrendo mutações, e, com isso, eles podem chegar num ponto de começar a enxergar e infectar, serem capazes de infectar as bactérias resistentes.

Então, tem essa corrida armamentista que é uma evolução tanto da bactéria quanto por parte dos fagos, e os fagos têm a propriedade de mutar numa taxa muito mais rápida do que as bactérias.

BIANCA: Enquanto a atuação específica e as altas taxas de evolução dos vírus são dois dos maiores destaques da fagoterapia, a versatilidade de aplicações e a baixa toxicidade também são pontos promissores.

EDUARDA: Plantas, humanos e outros animais podem ser tratados com essa ferramenta em diversas situações. Por exemplo queimaduras, infecções urinárias e até mesmo como suporte para fortalecer e modificar a microbiota, ou seja, o conjunto de microrganismos que vivem naturalmente em nossos corpos.

BIANCA: No Brasil, até agora, a fagoterapia ainda é alvo somente de estudos teóricos e não é usada como tratamento padrão para nenhuma doença. No entanto, o cenário já é diferente em alguns países além-mar, como a Rússia.

LAYLA: Os fagos foram descobertos em 1896. Na verdade, o pesquisador era o Ernest Rankin, o inglês. Ele estava fazendo estudos com outras bactérias e outras doenças, por exemplo, com cólera na Índia. E ele viu a primeira evidência de lise bacteriana em rios, no Ganges e no Juna. No Rio Juna e no Rio Ganges.

Ele observava que pessoas que se banhavam nesses rios não contraíam a cólera.

Ele achou estranho, então ele testou em um laboratório que tinha nesses rios, que protegia essas pessoas de desinteria. E aí ele viu que a água pega desses rios matava, causava a lise das bactérias.

Só que ele não fazia ideia do que era, e aí ele fez alguns testes científicos que não comprovavam a existência dos fagos, ou de que era um vírus.

EDUARDA: Somente mais de 20 anos depois, em 1917, o pesquisador franco-canadense Felix d’Herelle – e aqui, perdoem a minha pronúncia – identificou e nomeou os bacteriófagos. Isso aconteceu antes mesmo do primeiro antibiótico chegar às prateleiras. A penicilina só foi descoberta 11 anos depois, em 1928.

LAYLA: Ele teve contato com Jorge Eliava, que é um russo, que foi para o Instituto Pasteur, onde estava d’Herelle, e aprendeu a fagoterapia com ele, estudou os fagos com ele, ficou encantado, apaixonado. E viu naquilo uma grande possibilidade como tratamento antimicrobiano e levou isso de volta para Tbilisi, na Rússia.

E, inclusive, ele inaugurou, ele que instituiu o Instituto Eliava, ele foi o primeiro laboratório a focar em fagos e fagoterapia humana, que existe até hoje.

Tem mais de 100 anos que são usados fagos na Rússia.

Então, Depois da descoberta do antibiótico, houve uma segregação política e farmacológica, vamos dizer assim, entre o Ocidente e o Oriente. A Rússia recusava tudo que viesse do Ocidente. Então, ela manteve os tratamentos e as terapias antimicrobianas com a base de fagos, que existe até hoje.

BIANCA: Nas Américas, as primeiras pesquisas sobre bacteriófagos também datam do começo do século XX.

LAYLA: Então, na América Latina a gente tem um histórico bastante antigo de fagoterapia que data de 1919 pelo doutor José Costa Cruz, que era da Fiocruz.

Então, assim, ele abarcou a fagoterapia nessa época, que foi durante a 1ª Guerra Mundial na Europa.

EDUARDA: O Doutor Costa Cruz era um médico paraense que trabalhava na Fiocruz, e conheceu D’Herelle durante os estudos sobre fagos.

LAYLA: Ele foi para o Instituto Pasteur, ficou encantado com a fagoterapia e trouxe para o Brasil essa ideia, essa inovação para tratar disenterias bacterianas.

Tratou muita gente, principalmente durante a Revolução Paulista, em 1924.

BIANCA: Após os tempos de guerra, diferente do que aconteceu na Rússia, o Ocidente, incluindo o Brasil, optou por apostar nos antibióticos como principal arma na luta contra infecções bacterianas, e acabou deixando os bacteriófagos de lado por um longo tempo.

LAYLA: Você pensa que é muito mais difícil você formular um fago, que é uma entidade biológica e que tem propriedades diversas e muito específicas contra as bactérias que você queira tratar.

O antibiótico é amplo espectro. Então, ele mata tudo.

Porque, por um lado, tudo tem as suas vantagens e desvantagens. Você fica sem microbiota, tem vários processos alergênicos, tem vários outros efeitos colaterais que o fago não vai causar. Só que, por outro lado, em massa, tratar com antibiótico é muito mais fácil, muito mais simples.

EDUARDA: Essa facilidade apontada pela Layla, levou ao uso excessivo e inadequado dos antibióticos e, consequentemente ao desenvolvimento da resistência bacteriana. Com isso, os antibióticos deixaram de ser uma opção viável em muitos casos, e os olhos do Ocidente se voltaram, novamente, para os bacteriófagos e para a fagoterapia.

LAYLA: Atualmente, tem vários grupos de pesquisa na América Latina que voltaram a trabalhar com fagos, grupos fortes na Colômbia, no Chile, na Argentina, em Buenos Aires e aqui também no Brasil com o CEPID, então temos o nosso grupo aqui na USP, tem o grupo em Ribeirão Preto…

EDUARDA: Só pra recordar, o CEPID que a Layla mencionou é o Centro de Pesquisa em Biologia de Bactérias e Bacteriófagos.

BIANCA: Embora alguns antibióticos sejam apontados como de amplo espectro, eles não são capazes de atacar todas as bactérias. Especialmente devido à resistência, mas também por conta das características específicas de cada espécie ou população. Então, como saber se aquela variedade é ou não sensível ao medicamento?

SILVIA: Então Existem vários testes disponíveis, são testes comerciais, muitos deles muito baratos, que tem são padronizados

Então É um grande grupo de profissionais, microbiologistas, que são os profissionais que atuam nessa área, infectologistas que são os médicos que são especialistas em infecção, testam novos antibióticos e mesmo velhos antibióticos para diferentes bactérias, determinam o que nós chamamos ponto de corte para definir se aquela bactéria vai ser sensível ou resistente àquele antimicrobiano, aquele antibiótico.

EDUARDA: Os testes citados pela médica e pesquisadora Silvia Costa são essenciais para determinar o melhor tratamento para uma infecção bacteriana.

Os profissionais precisam descobrir qual ou quais dos antibióticos disponíveis conseguem atingir e eliminar o microrganismo que está causando a infecção, e basear o tratamento nos efeitos e nas ações do medicamento.

A fagoterapia, apesar de ainda não ser regulamentada no Brasil, traz novas alternativas.

SILVIA: Existem alguns estudos, utilizando a fagoterapia sem uso de antibiótico, por exemplo, para descolonizar indivíduos que estão colonizados com bactérias resistentes, como estafilococos, que é uma bactéria gram-positiva que pode causar infecção. Mas os trabalhos que usam para o tratamento de infecções, geralmente, utilizam a fagoterapia em associação com antibiótico.

LAYLA: Então, ela já fica enfraquecida quando passa um antimicrobiano. Quando tem dois antimicrobianos com ações diferentes, enfraquece ainda mais a bactéria.

Então, a chance de você combater aquela infecção é muito maior.

BIANCA: A bióloga Layla explica que existe ainda a opção de utilizar coquetéis de fagos, ou seja, tratamentos que misturam duas ou mais variedades desses vírus para aumentar a eficiência do combate às bactérias.

LAYLA: Tem coquetéis que chegam a 26 tipos de fagos diferentes no mesmo vidrozinho, no mesmo tubinho, e isso é para evitar resistência. Exatamente, para evitar resistência.

Uma abordagem é você usar fagos que vão se ligar a diferentes estruturas externas da bactéria para conseguir infectar ela. Que aí você minimiza a chance de aparecer uma resistente, nenhuma vai escapar.

EDUARDA: Seja por meio da prescrição da fagoterapia como tratamento único, da combinação com antibióticos, ou do uso de um coquetel, a adoção dessas estratégias pode melhorar e acelerar o tratamento.

SILVIA: Já que a fagoterapia eu posso produzi-la especificamente para cada tipo de infecção, para cada tipo de bactéria, individualizando a fagoterapia baseado no problema do paciente que eu quero solucionar. Já o antibiótico eu não consigo fazer dessa maneira, né? A indústria farmacêutica é que produz os antibióticos que são prescritos de acordo com o tipo de infecção.

BIANCA: Para além das promessas positivas, o uso dos vírus bacteriófagos como tratamento contra bactérias nocivas também traz desafios.

LAYLA: Então, nem sempre os fagos que a gente já isolou, descobriu do meio ambiente, eles vão ser efetivos pra aquela bactéria que a gente queira combater.

Então, além disso, a gente gostaria de ter uma forma de conseguir ter a previsão, conseguir estimar se um fago que a gente obtém ou descobre do meio ambiente, ele vai conseguir infectar ou não uma determinada bactéria.

Porque quando a gente tem esses fagos já na nossa coleção, a gente só consegue ver se ele infecta ou não se a gente testar isso microbiologicamente, plaqueando a bactéria e botando em contato com essa solução, com um determinado fago. Se a gente soubesse quais são os determinantes que tornam uma bactéria suscetível àquele fago, ia ser muito bom.

EDUARDA: Tecnologias e ferramentas avançadas já estão sendo empregadas para driblar esses desafios.

LAYLA: Então, Hoje em dia tem até ferramentas de inteligência artificial tentando fazer apostas pra conseguir, através de um banco de bactérias e fagos e correlações já conhecidas entre fagos e bactérias, adivinhar se um determinado fago vai ser capaz ou não de infectar uma cepa de uma espécie bacteriana, tá? Mas isso ainda é um desafio muito grande.

BIANCA: Silvia Costa faz parte do Camonet Brasil, que é uma iniciativa junto ao Imperial College em Londres para prevenção e tratamento de infecções por bactérias resistentes no Brasil.

Assim como Layla Farage, a médica também realiza trabalhos junto ao CEPID B3, sediado na USP.

EDUARDA: Em um de seus projetos atuais, o Centro planeja iniciativas inéditas no Brasil para entender como esses vírus podem facilitar e acelerar o tratamento de infecções em humanos, na prática.

SILVIA: A ideia é que nós possamos utilizar fagos da biblioteca de fagos e também fagos individualizados para cada tipo de infecção aqui no Hospital das Clínicas, da Faculdade de Medicina na cidade de São Paulo.

Baseado ah, por exemplo, infecções de partes moles, né, que é a pele, infecções do osso, em que o Instituto de Química vai testar os fagos isolados lá no Instituto de Química para as bactérias dos nossos pacientes aqui do hospital hospital das clínicas para que possamos utilizar a fagoterapia junto com antibiótico e tornar então o tempo de tratamento talvez mais rápido desses pacientes, ter uma resposta melhor dos pacientes às infecções.

EDUARDA: Porém, a Silvia comentou que essa pesquisa ainda não começou.

SILVIA: Ainda não começamos, está na fase ainda de submissão para aprovação de ética, mas nós acreditamos que, em breve, nós vamos iniciar, então, o uso aqui no Hospital das Clínicas, da Faculdade medicina da Universidade de São Paulo.

BIANCA: O trabalho dos pesquisadores promete ser um marco importante no estabelecimento das diretrizes – do uso de bacteriófagos como tratamento de saúde no Brasil – além de ser uma ferramenta poderosa na luta contra a resistência.

Mas Silvia aponta alguns desafios – associados a essa terapia de combate – a bactérias resistentes.

SILVIA: Então nós precisamos começar a utilizar a fagoterapia. Resistência bacteriana no Brasil é um grande problema. Nós temos bactérias resistentes no Brasil que são diferentes das que são resistentes, por exemplo, nos Estados Unidos e na Europa. Então, é muito importante que tenhamos experiência no Brasil do uso da fagoterapia em associação com os antibióticos.

SILVIA: Entretanto, A fagoterapia, ela tem um custo menor, menos toxicidade, que são os elementos adversos. Entretanto, nós precisamos ainda definir vários pontos que são importantes. É, por exemplo, a dose. Qual é a dose ideal? Quanto que nós precisamos usar da fagoterapia? Qual é a via do uso da fagoterapia? Seria local ou via oral?

EDUARDA: Em outro projeto, Layla também estuda a biologia e a interação desses vírus com suas bactérias-alvo.

LAYLA: A gente já trabalha com fagos desde 2015 e o nosso interesse, a princípio, era estudar mesmo a biologia e partes da biologia que ainda não são totalmente esclarecidas.

Além de estudar essa parte biológica dos fagos de interação, a gente tem interesse também em estudar a evolução disso, como que eles agem, em quanto tempo na bactéria alvo e estudando compostos que podem potencializar esse efeito para não surgir bactérias resistentes aos fagos.

EDUARDA: Para as pesquisadoras, as perspectivas em fagoterapia são muito promissoras.

LAYLA: Como um agente antimicrobiano, é o único que hoje em dia se aposta mais de ter um sucesso mais imediato, porque realmente os fagos já são bastante conhecidos há muitos anos. Já se teve vários casos de sucesso e ainda se tem casos de sucesso. Só falta isso expandir, eu acho que mais, criar realmente protocolos de produção, de descoberta e produção desses fagos em larga escala, para que isso possa ser disponibilizado para a sociedade de uma forma mais segura e regulamentada. Então, principalmente isso que falta é regulamentação para o uso. Isso já está sendo feito como uma força-tarefa muito grande por pesquisadores bastante importantes e que já trabalham há muitos anos com fagos na Europa, como também nos Estados Unidos. Então, é a aposta mais promissora desses tempos em antimicrobiano.

BIANCA: Silvia destaca a necessidade do Brasil avançar nesse campo.

SILVIA: Acho que a perspectiva é que a fagoterapia realmente será uma terapia individualizada em que nós vamos ter, junto com o laboratório de microbiologia, a amostra do paciente, em que será testada, então, qual seria o fago ideal, o cocktail de fago ideal para utilizar para aquela bactéria específica, para aquela infecção.

E a possibilidade de termos mais centros no Brasil, precisamos avançar, temos muitos centros no no Brasil, para que no futuro outros hospitais, não só aqui em São Paulo, mas em diversas regiões do país, possam utilizar a fagoterapia como uma terapia adjuvante aos antibióticos que estão disponíveis.

BIANCA: Além do potencial para tratamentos médicos mais rápidos e direcionados, os bacteriófagos podem contribuir para o controle biológico de bactérias em outros contextos, como esclarece nossa entrevistada Layla.

LAYLA: Inclusive, dispositivos médicos que podem ser esterilizados quando você não consegue combater um biofilme bacteriano, em cânulas, em objetos médicos, você não consegue mais esterilizar, nem pode autoclavar, ou não pode usar uma substância química.

Você pode usar fagos, um coquetel de fagos, uma solução rica em fagos para tratar.

Então, é melhor do que um composto químico sintético, por exemplo. Que você não sabe muito bem os efeitos daquilo. E pode causar um monte de outros danos em outros locais.

EDUARDA: Pesquisar e falar sobre bacteriófagos e seu papel no combate às bactérias nocivas – é também falar sobre o futuro da ciência e da saúde.

BIANCA: Ainda há muito a ser descoberto e os avanços nessa área, realizados, principalmente, por trabalhos como o de Layla e Silvia, podem transformar a forma como combatemos infecções e lidamos com bactérias resistentes.

EDUARDA: O roteiro desse episódio foi escrito por Bianca Bosso e Eduarda Moreira, que também realizaram as entrevistas. A revisão foi feita por Chuck Farah, diretor do CEPID B3, e Simone Pallone, coordenadora do Oxigênio. A edição é de Carolaine Cabral e a trilha sonora usada é da Biblioteca de Áudio do Youtube.

BIANCA: Você pode acompanhar essas e outras pesquisas realizadas pelo CEPID B3 na página do Instagram, @cepidb3, e conferir os próximos episódios desse podcast no @oxigeniopodcast, tudo junto e sem acento.

EDUARDA: Você também pode acompanhar o Oxigênio nas redes sociais. Estamos no Instagram, no Facebook e no Twitter, basta procurar por “Oxigênio Podcast”. Para acessar o roteiro deste episódio e as referências mencionadas aqui basta acessar o nosso site: Oxigênio ponto Comciência (Com M e sem acento) ponto BR.